阿法替尼(afatinib)对不同基因突变的敏感性

　　由于临床前期数据显示阿法替尼（afatinib）不可逆的抑制所有ERBB家族受体酪氨酸激酶，因此研究者们认为该药对罕见突变的患者，尤其是存在Thr790Met突变的患者也有效。因此，在LUX-Lung 3研究和LUX-Lung 6研究中，研究者们将存在不同EGFR突变的患者随机分组，接受阿法替尼治疗或化疗。在这2项研究中，研究者们还依据EGFR突变类型对患者进行分层（外显子19缺失vsLeu858Arg突变 vs 其他罕见突变）。只有LUX-lung 3研究依据民族进行分层。

　　在最近发布的关于总生存期的联合分析中，所有EGFR突变患者的风险比为0.91。除外78名罕见突变的患者后，风险比为0.81。鉴于以上结果，研究者推测罕见突变的患者与常见突变的患者对阿法替尼的反应性不同，这些患者可能对化疗更敏感。但是，对于EGFR活化机制的研究显示罕见突变可能包含不同的活化和抑制突变的组合。Yang和同事们近期在《Lancet Oncology》杂志上发表了阿法替尼治疗罕见突变患者的疗效。对LUX-lung 2，3，6研究的患者进行事后分析，75例罕见突变患者接受阿法替尼治疗，25人接受化疗。研究者依据基因突变对阿法替尼的敏感性，将这些患者分为3个亚组：第1组对阿法替尼相对敏感，第2、3组可能相对耐药。

　　尽管该分析样本量小，但可能证实了治疗反应因EGFR突变类型而异这一假说。具体来说，分析显示第1组比其他组预后更好。但是，该研究由于使用检测突变的方法不同而存在局限性。在LUX-Lung 2中，对患者直接测序以筛查突变，这与LUX-Lung 3和6中采用的TheraScreen检测相比，可检测出的突变数目增加（但敏感性降低）。这一差别可能导致研究者低估了所检测突变的类型、出现频率以及记录的疗效。

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