前列腺癌吃奥拉帕尼有生存获益吗？

　　转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中有30%存在可直接或间接影响DNA损伤同源修复（HRR）的基因突变（包括BRCA1/2），因此预后更差。PARP抑制剂可以阻断癌细胞的DNA修复，更适合用于携带会影响HRR的基因突变的肿瘤，因此也成为mCRPC的开发方向。从当前临床数据来看，尼拉帕尼（Niraparib）与Rucaparib单药在紫杉醇化疗和二代抗雄激素治疗后进展的mCRPC人群中，ORR和PSA降低结果都类似。

　　奥拉帕尼（Olaparib）的研发进展最快，PROfound研究是第一个公布结果的纳入广泛HRR缺陷相关突变基因型患者的III期试验，显示比重新使用二代抗雄激素药物具有显著的生存获益，特别是BRCA1 /2 + ATM突变队列。无论奥拉帕尼是否通过PROfound临床数据申请先上市于这一突变人群，目前前列腺癌治疗中基因筛查并不常见，还是要通过联用的方式将PARP抑制剂用于无需基因筛查的全部人群。

　　两项针对全部人群的III期试验正在进行，其中一项代号PROPEL，评估奥拉帕尼 +阿比特龙 vs 阿比特龙，另外一项代号为TALAPRO-2，评估Talazoparib+ 恩杂鲁胺 vs 恩杂鲁胺，答案最快需要等到2020年才能揭晓。PARP抑制剂同样也在尝试与PD-1抑制剂联用。从机制上看，肿瘤突变负荷与DDR缺陷有关，特别是超突变肿瘤也常携带包括BRCA1/2的突变，PARP抑制介导的DNA损伤还会通过激活cGAS-STING通过以增加T细胞浸润入肿瘤细胞，因此PARP抑制剂也许和免疫治疗起协同作用。

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