索坦/舒尼替尼的耐药机制是什么？

　　肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，晚期肾癌对放、化疗均不敏感，而靶向药物运用极大地改善了晚期肾癌患者的生存状态，但约有20-30%的患者在初次使用舒尼替尼（索坦）治疗时出现原发性耐药，且大多数患者在使用舒尼替尼治疗6-15个月后出现继发性耐药，如何预测和逆转耐药成为肾癌靶向治疗的难题，也是该领域的研究重点。

　　近日来在生物医学1区的杂志《Theranostics》上发表论文，首次报道了DNA甲基化调控的QPCT促进肾癌舒尼替尼耐药的重要机制，为临床上预测以及逆转肾癌舒尼替尼耐药提供了潜在的新靶点。研究人员首先利用肾癌舒尼替尼耐药与敏感患者的组织样本进行了甲基化芯片检测，发现在肾癌舒尼替尼耐药组织中，QPCT基因的甲基化水平明显低于舒尼替尼敏感组，并且QPCT在肾癌舒尼替尼耐药患者组织中高表达，Elisa实验证明QPCT在肾癌舒尼替尼耐药患者的外周血中含量增高，通过随访分析，发现高表达QPCT的肾癌患者对舒尼替尼治疗的反应性较差。

　　通过细胞及动物实验，进一步明确了QPCT在肾癌舒尼替尼耐药中发挥重要作用。机制研究发现，转录因子NF-κB可与QPCT基因启动子区域结合，并且NF-κB与DNA甲基化协同调控QPCT的表达；QPCT可与HRAS相互结合，通过抑制HARS的泛素化降解，增强其稳定性，从而激活ERK信号通路，导致舒尼替尼耐药的发生。

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