骨髓纤维化鲁索替尼治疗失败后该怎么办？

　　在原发性骨髓纤维化（PMF）治疗中，仅异基因干细胞移植（SCT）可产生持续的分子和/病理反应。唯一获FDA批准用于治疗中危或高危骨髓纤维化（MF）的JAK抑制剂仅有鲁索替尼，而其他用于MF治疗的JAK抑制剂因毒性、疗效未能超越鲁索替尼。在临床研究中，骨髓纤维化JAK抑制剂治疗失败与治疗停止相关。COMFORT-I和II研究中，鲁索替尼3年和5年停用率分别为50%和75%，部分因为治疗相关副反应。COMFORT-I研究中，鲁索替尼组中57%的患者因副反应需要减量，而获得或维持脾反应的剂量远超症状反应剂量，因此，脾反应丢失与药物减量或中断密切相关。

　　那鲁索替尼治疗失败后如何进行挽救性治疗？有关骨髓纤维化患者JAK抑制剂停用后结果的数据相对较少。一项1/2期研究中，56例患者停用芦可替尼后中位生存仅14个月；停用治疗的原因对生存无影响；停用治疗时，血小板＜100×109/L的患者总生存更差；发生有害分子克隆性进展的患者生存较无有害突变者更差。骨髓纤维化JAK抑制剂失败后的治疗选择极具挑战性，需兼顾临床（如贫血/血小板减少分级、脾大小）、生物学（如高风险分子/细胞遗传学异常）、患者因素（如年龄、PS评分）和JAK抑制剂失败原因（如药物相关毒性导致剂量不足）等多种因素。

　　骨髓纤维化鲁索替尼失败后，在制定治疗策略时，根据传统临床预后评分和分子/细胞遗传学异常，识别出可从SCT获益的患者；对于不适合SCT的患者，若缺少治疗靶点，则更适合于对症支持治疗，也可考虑是否适合临床试验；若JAK抑制剂失败的原因是药物效应（如剂量限制性血小板减少），则优先考虑其他作用机制的药物；有些患者在JAK抑制剂基础上加用其它MPN治疗药物，如干扰素/羟基脲，可保持病情稳定或恢复临床反应，但缺少安全性数据。

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