多吉美/索拉非尼耐药与哪些因素相关？

　　多吉美，主要成分索拉非尼，是晚期肝癌患者的标准一线治疗方案，但靶向药都具有一个短板，那就是耐药。那导致多吉美耐药的原因有哪些？多吉美耐药后如何制定后续治疗方案呢？多吉美的耐药机制包括：1）EGFR：在EGFR高表达的HCC细胞中，索拉非尼对抑制细胞增殖生长的作用减弱。下调EGFR表达或抑制EGFR激酶活性的方法有助于提高EGFR阳性细胞对索拉非尼的敏感性。2）c-Jun：c-Jun高表达的HCC细胞对索拉非尼的敏感性较低，对c-Jun的抑制可以促进多吉美诱导肝癌细胞凋亡。

　　3）自噬：自噬是一种体积细胞降解过程，Fischer等报道，多吉美敏感细胞（huh7）对多吉美的自噬反应性高于耐药细胞（Hep3B）。4）PI3K/AKT信号通路：PI3K/AKT信号通路在HCC的发生发展过程中起着至关重要的作用。大量研究表明，PI3K/AKT通路作为一种被激活的细胞保护机制，以克服索拉非尼诱导的细胞死亡5）缺氧环境：包括肝癌在内的许多实体肿瘤都存在缺氧微环境，一旦适应了低氧微环境，对化疗产生耐药性。在接受持续索拉非尼治疗的HCC患者中，缺氧微环境保护HCC细胞免受索拉非尼介导的细胞死亡。

　　6）上皮间质转化：上皮间质转化不仅有助于细胞迁移，还能够诱导耐药性。上皮间质转化与多吉美疗效呈负相关，多吉美可以抑制上皮间质转化的发生。与上皮性肝癌细胞相比，间充质肝癌细胞对索拉非尼更具有耐药性。7）肿瘤干细胞：最新研究表明，肿瘤干细胞的富集促进索拉非尼的耐药。8）细胞凋亡抵抗和细胞周期异常：凋亡抵抗通过抗凋亡蛋白的过度表达实现，如Bcl-xl蛋白。研究表明，索拉非尼联合Bcl-xl抑制剂比索拉非尼单药更能抑制肿瘤生长。9）HCC miRNAs and lncRNAs调节异常：已有多个miRNAs被证明与索拉非尼耐药有关。

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