万珂/硼替佐米与obatoclax是否具有协同抗肿瘤作用？

　　硼替佐米（万珂）联用obatoclax对人急性T淋巴白血病细胞Jurkat是否具有协同抗肿瘤作用？MTT法检测单用硼替佐米和联用Bcl-2抑制剂（obatoclax，AT-101和ABT-199）对Jurkat细胞活力的影响。采用Western blot方法检测药物对Bcl-2家族蛋白、LC3B、p62、ubiquitin、BiP/Grp78、p-JNK、p-p38和CHOP蛋白表达的影响。硼替佐米和Bcl-2抑制剂对细胞凋亡的影响。实时荧光定量PCR检测未折叠蛋白反应（UPR）关键调节因子的mRNA表达水平。斑马鱼异种移植模型研究单药以及两药联用的体内抗肿瘤作用。

　　结果：单用硼替佐米和Bcl-2抑制剂均可抑制Jurkat细胞活力，但联用时仅obatoclax与硼替佐米具有协同细胞毒作用，引起细胞凋亡增多。obatoclax阻断自噬流，伴随LC3B-Ⅱ和p62的蓄积。此外，单用硼替佐米和obatoclax可诱导泛素化蛋白的蓄积，两药联用对泛素化蛋白蓄积具有协同作用，与药物联用的协同细胞毒作用实验结果一致。硼替佐米和obatoclax联用对蛋白酶体和自噬的双重阻断触发了未折叠蛋白反应，诱导细胞凋亡。

　　内质网应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可减弱硼替佐米和obatoclax联用的细胞毒作用，减少细胞凋亡。在斑马鱼体内联用硼替佐米和obatoclax显著地减少肿瘤灶形成。结论：硼替佐米与obatoclax联用双重阻断蛋白质降解途径对人急性T淋巴白血病细胞具有协同抗肿瘤作用。硼替佐米是一种是一种抗癌药物，也是第一种用于人类的治疗性蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体是分解蛋白质的细胞复合物。在一些癌症中，通常杀死癌细胞的蛋白质分解得太快。硼替佐米中断了这一过程，让这些蛋白质杀死癌细胞。

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