第三代EGFR-TKIs奥希替尼治疗会发生耐药吗？

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗已成为EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方法。第三代EGFR-TKIs用于一、二代TKIs耐药的EGFRT790M突变NSCLC患者的治疗，然而第三代EGFR-TKIs应用一段时间后也同样会出现耐药。

　　早在2015年就发现奥希替尼治疗后会产生C797S耐药突变，目前市场上没有专门针对C797S耐药患者的治疗药物。因肿瘤的异质性决定了耐药机制的多样性，其他多种突变也可能引起奥希替尼耐药，但除C797S突变外临床上尚未确定耐药机制和突变位点。

　　本次研究中93名肺癌患者（主要是非小细胞肺癌）经过奥希替尼治疗后的测序发现，L718和L792突变可能是导致奥希替尼耐药的原因，试验表明L718Q和L792H可能是通过引入空间排斥和降低局部疏水性来阻止奥希替尼和EGFR结合。体外试验进一步验证L792和L718取代会引起奥希替尼的耐药。本篇文献提示，奥希替尼治疗后会产生L718Q和L792H耐药突变，针对该突变药物研发是未来肺癌药物的方向之一。

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