依鲁替尼(Ibruvica)对WM患者耐药的原因有哪些？

　　依鲁替尼（Ibruvica）对MYD88和CXCR4WHIM突变引起的巨球蛋白血症（WM）具有很高的缓解率和较长的缓解时间。虽然目前分子基础仍需要阐明，但依鲁替尼治疗仍可促进疾病进展。我们从6例WM患者中挑选出CD19+淋巴浆细胞性淋巴瘤细胞，这些WM患者在接受依鲁替尼治疗后达到缓解，但随后发生疾病进展。

　　在6例发生疾病进展的患者中，3例患者携带BTKCys481变异。其中2例患者携带多重BTK突变。对38例经依鲁替尼治疗但未发生临床疾病进展的患者进行筛查，在2例患者中发现了BTKCys481突变（5.1%），这2例患者随后均发生了疾病进展。BTKCys481突变并未在基线样本或100例未经依鲁替尼治疗的WM患者中发现。采用突变的MYD88为肿瘤标志物，BTKCys481突变为亚克隆，并且具有高度变异的克隆分布。

　　靶向深度测序证实了AS-PCR的发现，并且在2例多发性BTKCys481突变、CARD11Leu878Phe(c.2632C>T)突变和PLCγ2Tyr495His(c.1483T>C)突变患者中发现了另外的BTKCys481Tyr(c.1634G>A)突变。5例携带BTKC481变异的患者中有4例患者发生CXCR4突变。BTKCys481突变在接受依鲁替尼治疗后发生临床疾病进展的WM患者中常见，并且与突变的CXCR4相关。

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