曲美替尼联合氯喹可明显控制胰腺癌的生长

　　2018年美国因为胰腺癌（胰腺导管癌，PDA）死亡人数达到4.4万人。PDA之所以如此棘手很大程度上是因为KRAS的突变，引起下游RAF-MEK-ERK通路持续激活。一方面KRAS蛋白表面缺少有效的化合物结合口袋，另一方面临床上证明抑制RAF-MEK-ERK通路并不能给PDA患者带来期望的收益。

　　在Nature Medicine上一项研究表明阻断KRAS-RAF-MEK-ERK通路后会激活PDA细胞的自噬行为，从而保护PDA细胞免受KRAS通路抑制后的毒性反应。从机制上讲，他们发现抑制MEK1/2后会激活LKB1-AMPK-ULK1信号轴，而这个信号轴是调控自噬的关键。在阻断MEK1/2的同时联合自噬抑制剂可以展现出显著的协同抗肿瘤作用，包括体外和体内PDX模型中。

　　进一步拓展发现这种协同效应不仅仅局限在PDA上，在NRAS突变的黑色素瘤，BRAF突变的结直肠癌中也同样被观察到，联合曲美替尼和氯喹可以显著的控制系列PDX肿瘤的生长，这一结果为临床治疗RAS突变驱动的肿瘤提供了很好的思路。

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