BRAF抑制剂威罗菲尼(vemurafenib)是如何治疗黑色素瘤的？

　　威罗菲尼（Vemurafenib）已于2011年8月份被FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准其用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤 。威罗菲尼是一种BRAF丝氨酸/苏氨酸激酶(包括BRAF V600E突变型)抑制剂，可抑制CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。 FDA批准威罗菲尼治疗BRAF V600E突变的不能手术切除的或转移性的黑色素瘤患者（有野生型BRAF黑色素瘤患者不建议使用威罗菲尼）。

　　BRAF 是人类最重要的原癌基因之一, 大约8% 的人类肿瘤发生BRAF 突变。BRAF 绝大部分突变形式为BRAFV600E 突变, 主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。该突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要, 是抗黑色素瘤等V600E 突变肿瘤的有效作用靶标之一。2011 年,首个BRAFV600E 靶向抑制剂威罗菲尼被FDA 批准上市, 用于治疗BRAFV600E 突变的晚期黑色素瘤患者, 有效延长了患者无进展生存期及总生存期, 取得了突破性的治疗效果, 也是典型的基于基因诊断选择用药的靶向治疗药物。但是耐药性的出现使得药物治疗效果受到限制, 其耐药机制、新药物开发以及预防或延缓耐药的研究成为目前需要解决的关键问题

　　目前已发现两大类BRAF 抑制剂,一类是广谱的RAF 激酶抑制剂, 对RAF 各亚型、其他激酶如KIT、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 等也有抑制。其代表为索拉菲尼、RAF-265、XL-281 等。这类抑制剂具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用, 抗肿瘤治疗一般不需要限定BRAF 基因的突变状态, 对于黑色素瘤尤其是携带BRAF 突变的恶性黑色素瘤患者目前尚没有明显临床疗效的报道。另一类是BRAFV600E 抑制剂, 对BRAF 尤其是BRAFV600E 有很高的抑制活性, 代表为威罗菲尼,威罗菲尼对BRAFV600E 突变的黑色素瘤患者具有明显的临床效果。

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