曲美替尼(Trametinib)是FDA批准的第一个激酶别构抑制剂

　　Trametinib（曲美替尼）于2013年5月获批单药用于携带BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者，是FDA批准的第一个激酶别构抑制剂。它能够竞争结合非ATP结合区域附近的别构位点，并抑制MEK1/MEK2的磷酸化活性，属于III型的激酶抑制剂。Trametinib耐药突变多发生于单药治疗6-7个月后。为了克服耐药性，2014年1月，FDA批准了Trametinib与BRAF抑制剂联用的治疗方案。

　　Trametinib最初是通过高通量细胞活性筛选的方法得到的。它的确是高选择性的，高活性的MEK1/MEK2别构抑制剂。但它并没有像人们预期的一样能够有效地克服，抑或延缓耐药性。虽然获得性MEK1/MEK2突变没有出现，但旁路信号通路成为其主要耐药机制。与BRAF抑制剂联用延长了PFS至12个月左右，但仍旧有新的耐药机制产生。　　

　　好在对黑色素瘤患者而言，BRAF突变与免疫疗法并无排他性。即使靶向耐药的患者仍旧能够使用免疫疗法。由此可见，别构抑制剂Trametinib（曲美替尼）也许没有我们最初设想的神奇。　　

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