来那度胺/雷利度胺与克拉霉素联用可直接杀伤骨髓瘤细胞

　　克拉霉素是一种大环内酯类抗生素。近来发现，尽管克拉霉素单独使用对骨髓瘤无效，但与其它抗骨髓瘤药物联合使用，则可明显改善疗效。特别是与免疫调节剂加皮质激素方案的联合，其中目前最主要的是克拉霉素联合Rd方案，简称BiRd（“小鸟”）方案。在体外实验中首先发现，克拉霉素与来那度胺（雷利度胺）协同作用，通过诱导细胞凋亡，可以直接杀伤骨髓瘤细胞，包括那些对地塞米松耐药的肿瘤细胞。

　　其协同机制主要与干预cereblon介导的信号途径有关，而该途径则是最近发现的来那度胺等免疫调节剂作用的新靶点。我们进一步研究发现，克拉霉素与来那度胺联合使用，亦可有效杀伤对硼替唑米、甚至来那度胺耐药的骨髓瘤细胞，表明其可能克服这些新药的继发（获得）性耐药。有趣的是，我们还发现，在来那度胺耐药细胞中，该药物失去了对cereblon信号途径的靶向作用，这可能代表了一种耐药机制。　　

　　而加入克拉霉素后，尽管这一现象没有明显被逆转，但却显著下调了该信号途径的主要下游靶点Myc，而后者作为一种癌基因，在骨髓瘤细胞生存和生长中起着非常重要的作用。提示克拉霉素可能通过一种旁路途径，克服来那度胺（雷利度胺）耐药。一项30例接受BiRd方案治疗研究结果表明，克拉霉素与来那度胺具有协同性，可以直接杀伤骨髓瘤细胞，包括已产生耐药的肿瘤细胞。　　

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