导致乳腺癌药物他莫昔芬耐药的罪魁祸首是什么

　　在Massarweh等人组织的针对ER阳性乳腺肿瘤患者的阿那曲唑（anastrozole）、氟维司群（fulvestrant）联合吉非替尼（gefitinib）的II期新辅助临床试验中，发现治疗后完全有效或部分有效的患者均表现为LEM4表达下调，而治疗后肿瘤仍处于进展状态的病人LEM4表达上调。分析Christos Sotiriou等人随机调查的362例经他莫昔芬治疗的ER阳性乳腺癌患者的病理资料和基因表达信息发现，LEM4基因高表达会显着的降低无复发生存率。

　　机制研究发现， 一方面，LEM4能通过与CDK4和Rb蛋白相互作用并分别促进CDK4和Rb蛋白的磷酸化，从而促进细胞周期G1/S期转化。CDK4/6抑制剂PD0332991和他莫昔芬联合处理或敲减LEM4的表达有助于促进内分泌治疗药物耐受的肿瘤细胞恢复对他莫昔芬的药物敏感性。另一方面， LEM4能与Aurora A激酶以及ERa相互作用，并介导了Aurora A 激酶对ERa-Ser167位点的磷酸化修饰，激活ER的转录活性，从而促进了Cyclin D1和c-myc等基因的转录表达最终导致ER阳性乳腺肿瘤细胞的他莫昔芬治疗抵抗。

　　他莫昔芬是雌二醇竞争性拮抗剂，能与雌二醇竞争结合雌激素受体，与雌激素受体形成稳定的复合物，阻止雌激素受体的转录活性，将细胞阻滞在G1期从而抑制肿瘤细胞的增殖。LEM4高表达使得雌激素受体非配体依赖性激活，促进cyclin D等基因的转录；同时，LEM4蛋白与控制G1/S期转化的关键蛋白（细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6及Rb蛋白）直接互作，调节并加速了G1/S期转化。因此，LEM4蛋白的高表达如同双头蛇一样一方面使得他莫昔芬的受体ER获得非配体依赖性激活，另一方面破除他莫昔芬将细胞周期阻滞在G1的功效，从而导致了他莫昔芬治疗抵抗的发生。

　　详情请访问  肿瘤  https://www.kangantu.com/