CAR-T癌症免疫疗法是否可以作为连环杀手

　　CAR-T癌症免疫疗法已经在血液恶性肿瘤中显示出令人印象深刻的疗效。去年，美国FDA批准了两种靶向CD19的CAR-T细胞疗法，诺华的tisagenlecleucel（Kymriah™）用于白血病（2017年8月）和淋巴瘤（2018年5月），以及Kite Pharma的axicabtagene ciloleucel（Yescarta™）用于淋巴瘤（2017年10月）。这也推动了在实体瘤中诱导相似功效的CAR的发展。

　　那CAR-T细胞是否可以作为连环杀手？内源性T细胞和NK细胞可以连续裂解多个靶细胞（串联杀伤），这很可能根除肿瘤所必需的。然而，直到最近，CAR-T细胞介导连续杀伤的能力和靶细胞裂解的动力学才得到充分证实。Davenport等人使用一种新的转基因小鼠模型测试了通过内源性TCR或异位表达的CAR激活的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的功能。他们使用定时显微录影术清楚地证明CAR-T细胞是连续杀手。

　　大约22％的CAR-T细胞依次向两个或三个肿瘤细胞递送致死命中，并且通过CAR连续杀死的频率与通过TCR的频率相当。肿瘤细胞裂解的动力学分析表明，在前20小时内，TCR和CAR介导等效的裂解动力学。但与20小时后TCR介导的裂解相比，CAR介导的细胞裂解动力学减慢。这种差异可以通过在抗原识别刺激后的CAR下调来解释，这可以通过基于TCR的CAR表达来改善。

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