唑来膦酸可增加乳腺癌细胞对氟维司群的敏感性

　　对于雌激素受体阳性乳腺癌，既往研究发现缺氧诱导因子（HIF）-1α可使内分泌治疗耐药，而唑来膦酸可以减少HIF-1α表达。2018年1月29日，希腊《分子医学报告》在线发表了一项中国学者的研究报告，调查了唑来膦酸＋氟维司群抑制HIF-1α的可能机制。该研究首先利用体外持续表达HIF-1α的MCF-7乳腺癌细胞，通过蛋白质印迹法，检测细胞增殖、克隆能力和HIF-1α表达。

　　随后，利用HIF-1α过表达的MCF-7乳腺癌细胞，建立小鼠异种移植模型，分别使用磷酸盐缓冲生理盐水、氟维司群、唑来膦酸、氟维司群＋唑来膦酸进行处理。对肿瘤大小进行比较，并利用动物18F-氟米索硝唑（FMISO）正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检测异种移植肿瘤缺氧状况。通过免疫组织化学和蛋白质印迹法，检测异种移植肿瘤HIF-1α蛋白质表达水平。

　　结果发现，HIF-1α过表达的异种移植肿瘤与对照肿瘤相比，生长较快较大。动物18F-FMISO/PET-CT也证实了这些结果，HIF-1α过表达的异种移植肿瘤与对照肿瘤相比，18F-FMISO摄取率显着较高。此外，唑来膦酸＋氟维司群协同作用显着减少小鼠体内异种移植模型肿瘤负荷。同样，唑来膦酸＋氟维司群显着减少体外肿瘤细胞生长。而且，单用唑来膦酸，无法抑制持续表达HIF-1α的MCF-7肿瘤细胞生长。并且，唑来膦酸显着抑制细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）1/2磷酸化，而磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）与AKT信号传导不受影响。因此，该研究表明，唑来膦酸通过抑制ERK/HIF-1α通路，显着增加乳腺癌细胞对氟维司群的敏感性。

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