免疫检查点抑制剂所引起的免疫相关不良反应有哪些？

　　免疫检查点抑制剂（ICPis）是近年来癌症治疗领域最令人欣喜的突破，到目前为止共有PD-1/PD-L1/CTLA-4三类药物获批上市。ICPis作为一种免疫治疗，以给患者带来长期生存为优势，被医生和患者寄予厚望。ICPis与传统药物不一样的是其利用身体的免疫反应产生抗肿瘤作用，这也使得ICPis相关的不良反应相对独特，被称为免疫相关不良反应（irAE）。

　　准确的说，患者接受ICPis治疗产生irAE的机制尚未完全明确。但从原理上讲，irAE与免疫检查点维持免疫稳态的功能有关。在体内，免疫细胞对所有细胞都保有杀伤能力，正常的体细胞通过许多机制让免疫细胞能够“敌我识别”和“精准打击”。免疫检查点就是正常细胞免于被自身免疫系统攻击的其中一种机制。但在癌症中，免疫检查点被肿瘤细胞利用，躲避免疫监视。当使用ICPis时，药物并非仅作用于肿瘤细胞。正因为如此，正常细胞也可能会被自身免疫系统误伤。

　　临床研究报道部分患者经ICPis治疗后出现irAE，受损的皮肤和内脏经免疫组化检测发现，组织内出现了具有杀伤能力免疫细胞（CD4+和CD8+ T细胞），与irAE的发生具有相关性。

　　此外，药物类型也会影响免疫相关不良反应的发生。CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1单抗的作用机制有所不同，引发的irAE也不相同。CTLA-4作用于抗肿瘤免疫反应的早期，影响T细胞的活化（没有活化的效应T细胞，杀灭肿瘤细胞就无从谈起）。而PD-1/PD-L1则作用于晚期，影响T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤。不难理解，越是上游的机制出问题，不良反应就越多。在临床上，CTLA-4单抗也的确在多个癌种中不良反应发生率高于PD-1/PD-L1单抗。而处于同一阶段PD-1单抗和PD-L1单抗的不良反应发生率则较相似。

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