目前全世界有哪些获得批准的CAR-T细胞治疗方法？

　　去年，新型癌症治疗方法CAR-T疗法获得了FDA的批准申请，诺华旗下的Kymriah成为了首个商业化上市的CAR-T疗法，接着吉利德旗下的Yescarta也获得批准。至此，CAR-T细胞治疗正式商用，进入白血病与淋巴瘤的治疗领域。

　　CAR是一类可改变T细胞特异性、功能和代谢的合成受体（见下图）。CAR由一个T细胞激活域（通常包括CD3复合物的ζ链）和用于指导特异性的胞外免疫球蛋白重链和轻链组成。这些最小化的结构被称为第一代CAR，其抗原识别独立于HLA，但由于有限的信号能力，不会指导持续的T细胞反应。嵌合共刺激受体在人原代T细胞中可增强增殖能力并提供抗凋亡作用，这为双信号转导CAR铺平了道路，可有效促进功能性T细胞在反复暴露于抗原时的扩增。这些受体被称为第二代CAR，能够产生持久的“活的药物”，这是当前CAR-T细胞疗法的基础。

　　我们选择CD19作为首个靶标，不仅是因为它在B细胞白血病和淋巴瘤中频繁表达，还因为它相对于其他潜在靶标（如CD20或CD22）具有更广泛和更高水平的表达。CD19在正常组织中的表达局限于B细胞谱系，因此预测的靶向/脱靶毒性（on-target/off-tumor）将限于B细胞发育不全（B-cell aplasia），该副作用可通过免疫球蛋白替代疗法减轻。我们进一步推理，CAR可能会首先引起B细胞耗竭而非潜在的抗体应答，特别是其鼠源性组件。2003年的一项研究中，单次输注一种CD19特异性CAR工程化人外周血T细胞在荷瘤小鼠中显示出能根除已有淋巴瘤和白血病，这一发现推动了CD19 CAR-T疗法的临床转化。

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