热门癌症免疫疗法CAR-T细胞疗法的研发历程

　　第一代CAR-T细胞疗法研发出来以后很快就被投入临床，虽能看到一些特异性的细胞毒性，但在2006年进行临床试验总结时却发现疗效差强人意。究其原因，第一代CAR-T细胞在病人体内很快就会耗竭，持久性很差，以至于CAR-T细胞还没有来得及接触到大量的肿瘤细胞时就已经凋亡。

　　在2011年，靶向CD19和编码共刺激区域的第二代CAR-T技术成为T细胞治疗的主流。CD19是正常和恶性B淋巴细胞特异性表达的表面蛋白，在B细胞发育、增殖和分化以及恶性转化中发挥重要作用。CD19在B淋巴细胞表达的特异性和在恶性肿瘤表达的广泛性，使其在治疗B淋巴细胞恶性肿瘤时颇具潜力。大部分的复发性白血病患者在接受了CD19 CAR-T治疗后达到完全缓解。但免疫耐受也同样出现了，在急性白血病患者中， CD19抗原表位缺失似乎是肿瘤免疫耐受的主要机制。这跟在TCR-T疗法中观察到的获得性抗原呈递缺陷或抗原缺失导致的抗原逃逸机制很像。成人和儿童急性白血病患者的国际性试验数据显示，CD19阴性缺失所导致的复发概率竟达到28%。目前还没有报道说CD19缺失是慢性淋巴细胞白血病耐受的原因；推测慢性淋巴细胞白血病出现耐受可能是因为CAR-T细胞输注后在体内的扩增受限。

　　CAR-T技术目前得到广泛应用。除了CD19，靶向BCMA和CD22的CAR-T细胞治疗也相继被投入临床。早期临床试验结果显示，靶向后两种靶点在多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病中也出现了与CD19相似的抗瘤活性，跟CD19一样，这两种抗原同样在B细胞谱系中具有高度特异性。

　　从CAR-T细胞疗法评估其他靶点的早期临床试验结果来看，CD19的脱靶交叉反应虽并非个例，但在其他靶点中更常见。靶向BCMA或CD269的晚期骨髓瘤临床试验结果显示，除了恶性骨髓瘤细胞，表达BCMA的非恶性浆细胞也被清除了，而靶向哪种正常的组织或细胞决定了对这种脱靶毒性的耐受性。

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