CAR-T细胞治疗方法有几代？已经上市的CAR-T疗法是第几代？

　　作为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）的核心部件，嵌合型抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）由T细胞受体的胞内信号域（signaling domain）、跨膜域（Transmembrane domain）和胞外的肿瘤相关抗原结合域（Ectodomain）组成。胞外抗原结合域源于抗体的抗原结合基序，可以连接受体上的VH和VL区域，形成单链可变区（single-chain variable fragments，scFvs），从而特异性识别肿瘤抗原。理想的目标抗原只在肿瘤细胞表达，并且对肿瘤细胞的存活有重要意义。当CAR与肿瘤相关抗原结合后，释放出活化信号，从而激活CAR-T细胞。

　　最早出现的CAR仅由一个胞内信号域组成，被称为第一代CAR。然而，由于缺乏细胞增殖的第二信号，因此，由它介导的T细胞特异性结合肿瘤抗原后无法进行进一步的增殖，因此，第一代CAR的抗肿瘤作用很弱，在体内作用时间很短，最终导致T细胞的凋亡。在此基础上，研究人员尝试设计改造该CAR受体，成功设计出第二代CAR，在第一代的基础上增加了一个共刺激信号的活性结构域。共刺激信号域的加入，使得T细胞上的第二刺激信号被激活，上游的信号从而被无限扩大，从而促进T细胞的增殖，白介素IL-2的合成和表达，部分抗凋亡蛋白的分泌。也就是说，CART细胞在杀死肿瘤细胞的同时，也实现了其自身的无限扩增。然而在外源的共刺激信号不存在时，上述作用均无法正常进行。

　　为了进一步优化CAR的结构，研究人员开始着眼于第三代CAR的开发，在包含胞内信号域、共刺激信号活性结构域的基础上，增加了额外的共刺激信号。而第三代CAR-T细胞的体内扩增能力、杀伤能力及细胞因子释放能力均明显提高；而最近研究表明CAR-T细胞的活性与靶细胞提供的内源性受体也有一定的关系，因此对于CAR的进一步研究仍在继续。

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