首个获批的CAR-T细胞治疗药物使用的是第二代CAR-T技术

　　CAR-T细胞从发展至今已经到了第四代，全球首个获批的CAR-T疗法KYMRIAH使用的是第二代CAR-T细胞治疗技术。由于CAR-Ｔ细胞在实体瘤上治疗的艰难性，研究者渐渐地把攻克目标从实体瘤转移到血液肿瘤，特别是在B细胞白血病和淋巴瘤的治疗应用上取得重大突破，针对B急淋的CTL-019以CD19为靶点，用4-1BB做共刺激结构域，成为第二代CAR-Ｔ技术的里程碑（产品），其在临床试验中获得成功，成为经FDA批准的全世界第一个上市CAR-Ｔ产品。

　　CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤：分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并能同时激活T细胞的嵌合抗体，即制备CAR-T细胞。扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。

　　为了更好的理解CAR-T技术的发展史，我们先了解一下免疫系统攻击癌变细胞的机制：当抗原提呈细胞（APC，类似体内巡逻兵）发现癌细胞时，会将癌细胞上的抗原处理为抗原肽，抗原肽与MHC结合并移至APC表面，会产生活化TCR（T细胞膜表面抗原受体）的信号，TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异性结合，T细胞识别抗原，在双信号刺激下完全活化，增殖分化为效应T细胞，将癌细胞杀死。Ｔ细胞从胸腺分化成熟后进入外周血时，为初始Ｔ细胞，只有它被激活成为效应Ｔ细胞，才具备杀瘤的能力。要激活Ｔ细胞，需要两个条件（共刺激信号）：一个是通过TCR通路给细胞核传送第一个刺激信号，这是经过TCR对抗原肽-MHC复合体识别实现的，由CD3的zeta链具体实施；第二个是经由CD28-B7通路提供第二个刺激信号，即Ｔ细胞表面的CD28与树突状细胞或靶细胞表面的B7结合从而产生一个共刺激信号。

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