色瑞替尼450 mg与低脂食物同服可降低药物GI毒性且效果不减

　　以往食物效应研究表明，酪氨酸激酶抑制剂与食物同服能改善GI耐受性，譬如高脂饮食增加博苏替尼2倍的暴露量，但却有良好的GI耐受性，因此博苏替尼推荐与食物同时服用。食物效应研究也证实色瑞替尼（Zykadia）具有阳性食物效应，与空腹相比，单剂500mg色瑞替尼与低脂饮食（9 g脂肪）同服增加血浆药物最大浓度（Cmax）和AUC下面积（AUCinf ）43%和58%，与高脂饮食（58 g脂肪）同服增加Cmax和AUCinf 41%和73%，总体表明高脂饮食同服色瑞替尼吸收略多。另一项研究中，与空腹相比，单次750mg色瑞替尼与含脂肪1.5 g的小吃同食增加Cmax和AUCinf 45% 和54%。

　　根据以上研究提出假说：色瑞替尼餐后吸收增加是由于少量脂肪摄取致胆盐分泌增加，促进药物湿度增加与溶解增加，增加药物吸收，因此低脂饮食（1.5 g或9 g）能增加色瑞替尼暴露。根据上述药代动力学（PK）数据，色瑞替尼说明书中750 mg/d的剂量配合空腹口服是必要的，因为饮食时摄入脂肪会增加暴露依赖性的毒性。

　　色瑞替尼450mg与低脂食物同服能减少GI毒性的频度和严重性，无3-4级GI毒性，无因其它毒性而导致停药，需要剂量调整的患者人数最少。与空腹750 mg组相比较，色瑞替尼600 mg与低脂食物同服时GI毒性也较少，不过二组因其它毒性作用而需停药的患者人数相当，严重副反应和需要剂量调整的患者是600 mg组高于750 mg组。色瑞替尼450 mg与低脂食物同服能改善GI耐受性，同时又能保证稳态暴露，提示多数GI毒性是由消化道局部色瑞替尼浓度过高直接导致的GI毒性，因此食物能改善色瑞替尼的GI耐受性，同时还能增加色瑞替尼吸收，减少局部刺激作用。

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