他莫昔芬耐药机制很大程度与CYP2D6基因变异有关

　　乳腺癌为激素依赖型肿瘤，其发生、发展受到体内雌激素水平影响。乳腺癌内分泌治疗为乳腺癌综合治疗重要手段之一，上世纪90年代已经证实他莫昔芬为雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗主要药物，但是仍有部分雌激素受体阳性乳腺癌患者对其耐药。他莫昔芬竞争性结合雌激素受体，其人体代谢产物必须通过肝脏细胞色素P450代谢，才能转化成为活性代谢产物，从而产生较强抗雌激素作用。

　　CYP2D6为P450代谢所需重要氧化代谢酶，更是他莫昔芬起效的关键因素。既往研究显示，他莫昔芬耐药机制很大程度与CYP2D6基因变异有关，CYP2D6基因变异可能引起他莫昔芬治疗患者预后不良，两者相关性日益受到重视。CYP2D6基因有100多种，呈多态性分布，造成其活性明显不同。因此，从临床合理用药角度而言，利用基因型分析推断个体化药物应用，为精准医学的重要任务。2018年2月3日，国际抗癌联盟《国际癌症杂志》在线发表中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院国家癌症中心徐兵河等学者的研究报告，验证了中国汉族人群乳腺癌患者接受他莫昔芬辅助内分泌治疗结局与CYP2D6基因型之间的相关性。该研究于1991年6月～2014年3月从中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院国家癌症中心入组778例接受他莫昔芬（325例）或芳香酶抑制剂（453例）5年辅助治疗的早期原发性浸润性激素受体阳性乳腺癌术后患者进行分析。

　　从在线数据库选择CYP2D6基因的9个单核苷酸多态性基因型，分析各单核苷酸多态性基因型与无病生存和临床病理学特征的相关性。中位随访75.6个月（范围：1.6～251.1个月）。结果发现，携带CYP2D6*10（c.100C>T），基因型杂合子（C/T）377例（48.5%），野生型纯合子（C/C）234例（30.1%），变异型纯合子（T/T）167例（21.5%），对于接受他莫昔芬的患者，T/T与C/C和C/T相比，5年无病生存率显著较低（54.9%比70.9%，P=0.007）。根据多因素分析，T/T为无病生存的显著预后指标（风险比：1.87，P=0.006）。接受芳香酶抑制剂的患者，CYP2D6*10基因型与无病生存无显著相关性（P=0.332）。其他单核苷酸多态性基因型与接受他莫昔芬患者的生存无关。因此，该研究结果表明CYP2D6*10变异型纯合子（T/T）患者对他莫昔芬辅助治疗获益较少，该结论可以优化该患者亚组的个体化治疗。

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