关于奥希替尼(Osimertinib)的作用及药效作用学的介绍

　　奥希替尼(Osimertinib)为靶向EGFR激活和抗性(T790M)突变的口服、不可逆、选择性抑制剂，是一种单苯胺基嘧啶小分子，其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合，从而与特定的EGFR突变形式(L858R，19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。

　　研究表明，奥希替尼通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长：①阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活；②诱导EGFR突变细胞降解。奥希替尼（AZD9291）适用于治疗成年患者的局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），常用于易瑞沙、凯美纳、特罗凯或阿法替尼耐药的肺癌患者。

　　药效动力学：在临床前实验模型中，对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞奥希替尼表现出了明显的抵抗性。其对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L)，是野生型(IC50:480～1865nmol/L)的近200倍。同样，奥希替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。体外相关试验表明，临床相关浓度的奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。 奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性，临床前试验发现奥希替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性。

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