帕尼单抗在结直肠癌中有哪些应用

　　帕尼单抗是全人源化单克隆抗体，靶向表皮生长因子受体（EGFR），现在已批准用于治疗结直肠癌。研究帕尼单抗治疗的过程中发现了结直肠癌生物标志的关键信息。结直肠癌中 KRAS 和 NRAS 突变导致抗 EGFR 耐药的发现已经改变了转移性结直肠癌的治疗重点，朝向根据肿瘤分子特征进行治疗的方向。美国的 S.Lindsey Davis 在 Drugs of Today 上发表了一篇综述，介绍帕尼单抗的背景知识以及它在结直肠癌中的应用。

　　靶向治疗是转移性结直肠癌治疗的一个重要选择，靶向 EGFR 和 VEGF 的单抗现在已获批准。西妥昔单抗是嵌合的 IgG1，靶向 EGFR，是第一个结直肠癌生物靶向治疗。EGFR 也称作 HER1 或是 cErbB-1，是参与细胞内信号转导的受体酪氨酸激酶，与细胞增殖和生存相关。正常细胞内，该受体由内源性配体如 EGF 或TGFα活化，活化后酪氨酸激酶发生构象变化形成二聚体，细胞内自磷酸化后活化下游酶如 Ras、Raf 和 PI3K。临床前数据显示包括结直肠癌在内的癌细胞利用这些信号途径促进血管生成、转移和逃避凋亡。抗 EGFR 治疗就是试图阻止这些过程。

　　临床前数据，帕尼单抗是 IgG2 单抗，更易与 EGFR 结合有效阻滞 EGF 或 TGFα配体与 EGFR 结合。人类癌细胞株研究中证实帕尼单抗抑制 EGFR 酪氨酸激酶磷酸化和活化，减少细胞增殖。Yang 等也证实帕尼单抗单药治疗能阻止人类上皮癌细胞株 A431 在无胸腺小鼠体内异种移植，能完全清除 A431 肿瘤。多个异种移植模型随访研究显示，对帕尼单抗的反应与 EGFR 表达相关，同没有 EGFR 表达肿瘤相比，高表达 EGFR 的异种移植肿瘤类型生长受抑更明显。这些数据促进了帕尼单抗在临床中的进一步研究。

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