治疗肺癌过程中什么原因引起色瑞替尼耐药性

　　药物排出转运蛋白之一的P-糖蛋白（ABCB1）过表达促进了针对ALK阳性NSCLC的二代ALK抑制剂色瑞替尼向癌细胞外的排出，引起色瑞替尼耐药性。由日本癌研究会、有明医院、麻省总院癌症中心组成的研究团队发现，药物排出转运蛋白之一的P-糖蛋白（ABCB1）过表达促进了针对ALK阳性NSCLC的二代ALK抑制剂色瑞替尼向癌细胞外的排出，引起色瑞替尼耐药性。

　　因此，对于耐药性的治疗，使用P-糖蛋白抑制剂和色瑞替尼的联合疗法或不会被P-糖蛋白排出的ALK抑制剂（alectinib或lorlatinib）是有效的。该研究结果发表在2015年12月18日的EBioMedicine杂志上。背景&目的：ALK融合基因在非小细胞肺癌的发生率为3%-5%。对于ALK阳性NSCLC的治疗，现在有多种ALK抑制剂在临床上应用并被评估疗效。一代ALK抑制剂克唑替尼被证实有效，二代alectinib和色瑞替尼对未服用过ALK抑制剂和经克唑替尼治疗的患者均有显著疗效。然而这些ALK抑制剂治疗后1年-数年内大多数病例可出现获得性耐药，是一个很严重的问题。目前，已知的ALK-TKI耐药机制有—在ALK激酶区域发生的多种继发性突变，EGFR或KIT介导的旁路激活，及很多未知机制。

　　P-糖蛋白（P-gp/ABCB1)是细胞膜上存在的ABC转运蛋白家族成员之一，以ATP为动力将以毒素为首的多种化合物排出细胞外。P-糖蛋白在小肠、血脑屏障、肝脏、肾脏高表达，在保护机体（组织）免受异物攻击方面起到重要作用。P-糖蛋白在肿瘤的过表达，使得以多西他赛为首的多种化疗药产生了耐药性。目前为止多数的研究集中在P-糖蛋白过表达作为化疗药物多重耐药机制之一，但近年来尚未明确P-糖蛋白在分子靶向药耐药机制上是否有重要作用。结果：该项研究为了明确色瑞替尼的耐药机制，首先分析了患者源性细胞系是否存在ALK继发性耐药突变情况。结果没有发现癌相关基因的变异、扩增等基因异常，但发现色瑞替尼耐药性由P-糖蛋白过表达造成。

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