PD-1抑制剂会耐药吗？PD-1抗体耐药的原因有什么？

　　PD-1抑制剂开始起效时在多数患者中，疗效是能够长期有效的，因此让不少晚期癌症的生存率明显提高，PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%提高到50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。但是PD-1抑制剂治疗起效的病友，并不是每一个都如此幸运；PD-1抑制剂治疗起效的病友，部分人也是会耐药的。

　　PD-1抑制剂耐药，机制很复杂，2016年2月，《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路，TIM-3。什么意思？PD-1抗体之所以有效，是因为这类药物清除了免疫系统杀敌过程中的路障“PD-1”；但是，癌细胞狡猾地很，会玩“狡兔三窟”，PD-1这个“路障”，被清除了；癌细胞为了自保，又很快设置了全新的“路障”，比如TIM-3、LAG-3等。

　　PD-1抗体耐药的原因之一是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2，比如β2M等。免疫系统抗击肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：发现身体里长了肿瘤（识别肿瘤）、跑到肿瘤身边（免疫浸润）、克服重重阻碍杀死肿瘤（克服免疫抑制性的微环境）。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也一定的作用；但是，癌细胞可以通过破坏第一步、或者第二步、或者第三步中的某些关键环节，来逃脱免疫系统的追杀——比如，JAK2或β2M突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，免疫系统根本不认为身体里有肿瘤！

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