PD-1/PD-L1癌症免疫疗法持久性差的原因在哪里

　　众所周知，PD-1/PD-L1这对好基友一直都是肿瘤君的神助攻。它们对T细胞打压抑制，使得肿瘤细胞毫无顾忌的疯长起来。因而，PD-1免疫检查点抑制剂中的王牌们纷纷亮出看家本领来遏制肿瘤君嚣张的气焰。然而好景不长，免疫疗法的持久性有限，不多久肿瘤就又会死灰复燃、卷土重来。近期Science最新的两篇文章则共同聚焦衰竭T细胞的表观遗传学，揭示癌症免疫疗法持久性差的原因。

　　肿瘤免疫疗法&衰竭T细胞。程序性死亡分子1（Programmed Death，PD-1）是近年来发现的一种负性共刺激分子。当它与PD-L1交联后，便能将T细胞五花大绑，抑制T细胞的活化增殖或诱导T细胞凋亡，使得肿瘤细胞在机体内胡作非为。为了阻止肿瘤在机体内疯狂作恶，科学家们通过PD-1及PD-L1免疫阻断性抗体，解救被俘虏的T细胞并使其继续发挥保卫作用，进而使得肿瘤君在机体内无处可遁。PD-1免疫疗法无法持久的原因。目前研究者已经发现衰竭T细胞可表达PD-1分子，则利用免疫检查点抑制药物阻断 PD-1 便能重新激活衰竭的的T细胞，并恢复其杀死癌细胞的“热情”，进而对慢性感染和癌症的治疗起到一定改善作用，但是这种阻断是否能将衰竭T细胞进行重编程，使其成为效应或记忆T细胞，迄今科学家们尚不清楚。

　　10月27日，宾州大学的研究小组在《Science》发表的文章“Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of re-invigoration by PD-1 blockade”将PD-1免疫疗法为何无法持久的原因揭露了冰山一角。该研究小组发现，在小鼠中利用一种PD-1抑制剂可以重启衰竭T细胞，且会引起极少量的记忆T细胞发育，但是如果阻断后病毒抗原量依然很高，重启的T细胞就会再次衰竭，即在病毒被清除后无法成为记忆T细胞。为了进一步探究该现象背后隐藏的奥秘，研究小组调查了阻断PD-1检查点能否对耗竭T细胞进行重编程，并发觉从表观遗传学的角度来看，它更像功能性T细胞。虽然功能性获得确实短暂发生了，但这很大程度上归因于表观遗传学方面发生的瞬间性改变。

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