CAR-T细胞免疫疗法开创了肿瘤治疗的新时代

　　要说去年最火的的药物是什么，绝大多数人都会回答CAR-T细胞免疫疗法。毋庸置疑，CAR-T细胞疗法被FDA正式批准后，无疑是向癌症治疗领域投放了一个重磅炸弹。CAR-T疗法带来了全新的治疗理念，即对患者的T细胞进行改造，使其具有靶向性，能够持久的发挥出抗癌的作用。并且，CAR-T细胞疗法在临床试验中，展现出许多令人惊讶的效果，并且以CD19靶点突破，CAR-T细胞免疫疗法在去年迅速发展，两款CAR-T细胞疗法的上市，宣告了一个新的肿瘤治疗时代的到来。

　　嵌合抗原受体（CARs）是由一个细胞外抗原识别域（通常是一个单链抗体，也可以是多肽或者其他蛋白质）和一个胞内信号域组成。CAR的胞外部分用来识别特异性的肿瘤抗原，随后胞内信号域会刺激T细胞增殖，并且通过细胞溶解和细胞因子释放来消除肿瘤细胞。

　　第一代CARs的胞内信号域是CD3ζ信号链（signal 1），这一代产品在临床试验中效果有限，可能由于移植T细胞的活化诱导细胞死亡（AICD）或者T细胞扩增的持续性不好所导致。第二代CARs相比第一代CARs增加了一个胞内共刺激信号域（signal 2）。在过去的5年里，对于第二代含有CD28或者4-1BB(CD137) 共刺激信号域的抗CD19 CAR-T，在治疗B淋巴细胞白血病的临床试验中都表现出优异的疗效，但是仍然需要寻找更好的共刺激信号分子，来解决第二代CAR-T产品作用不持久等问题。第三代CARs不仅包含CD3ζ信号域，还包括两个共刺激信号分子（图1），这些共刺激信号分子主要包括CD28、4 1BB以及OX40 (CD134)等，在临床前研究中发现第三代CAR-T细胞疗法效果要优于第二代产品，一项针对第二代CAR-T(CD3ζ/CD28)和第三代CAR-T(CD3ζ/4 1BB/CD28)治疗效果比较的临床试验（NCT01853631）目前正在招募病人阶段。

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