CAR-T技术在不断发展中多个靶点开始临床试验

　　CAR-T免疫疗法的原理是对患者自身的T细胞进行改造，让T细胞能够更加有效杀死体内的癌细胞。CAR-T细胞免疫疗法是目前比较先进的一种癌症治疗方法，在白血病和淋巴瘤的治疗中展现出很好的效果。目前已经上市的CAR-T免疫疗法有两种，为诺华的Kymriah以及吉利德公司的Yescarta。这两种CAR-T治疗方法对白血病和淋巴瘤的治疗效果很好，但目前，批准的适应症很有限，只用于难治性和特定类型的疾病。CAR-T细胞抗肿瘤的原理在于T细胞会活化增殖为CTL细胞。当CTL细胞再次遇到肿瘤细胞时，就会与之结合，并分泌穿孔蛋白、粒酶及细胞因子协同作用杀死肿瘤细胞。CTL具有十分强大的杀伤肿瘤细胞的能力，理论上讲一个CTL可以杀死数十到上百个肿瘤细胞。

　　目前，CAR-T技术还在不断发展，临床中CAR-T应用的靶点有EGFR、HER2、CD22、CD19、CD138、ROR1、BCMA、CD123、Mesothelin等等。CAR-T对肿瘤细胞进行特异性攻击的原理在于，CAR-T使用其胞外单链抗体进行对肿瘤细胞表面相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）的靶向结合，进而通过其胞内结构域激活T细胞进行对肿瘤细胞的靶向杀伤。而由于肿瘤细胞表面很难有TSA可供利用（CD19的特异性表达也是CAR-T在B系白血病和淋巴瘤等治疗方面如此成功的一个因素），导致一系列靶向TAA的CAR-T因为脱靶效应而出现严重副作用，典型的如靶向HER2的临床实验失败案例。

　　而针对TSA/TAA的有效靶向问题，需要根据不同的抗原表达情况和癌种的不同，选择不同的ScFv，例如，针对NY-ESO/CD19等特异性较高的抗原，可以采用高亲和力ScFv实现对CAR提供较强的结合力从而使其更迅速地激活启动的杀伤，而在正常组织中也会有微量表达的肿瘤特异性的TAA，适宜采用中等亲和力的ScFv以实现降低脱靶作用等副作用的发生。另外，针对微环境形成较为紧密和“顽固”的实体瘤，采用特殊策略辅助ScFv提高靶向性和免疫突触有效形成，将有助于CAR-T更好地发挥杀伤作用，与此同时，目前的双信号独立的CAR-T结构或者双特异性CAR-T结构，都需要在这一方面做一定改进和考虑。

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