长期使用PD-1药品为什么会出现耐药?

　　这两年免疫药物PD-1抗体风生水起，短短一年半的时间已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，而且还在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的效果。各种研究显示单独使用PD-1免疫药物治疗的有效率(无论是纳武单抗还是派姆单抗)都只在10%-50%不等，但是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持。统计显示已经有病人维持了5年、甚至10年！随后陆陆续续有数万患者接受了PD-1免疫治疗。这些病例的跟踪得出的结论是：PD-1治疗有效的病人，截至目前，15%-20%已经出现了耐药，癌症有了复发。

　　PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路TIM-3。PD-1抗体之所以有效，是因为药物识别出了人体免疫系统的突变基。但是，肿瘤细胞在竞争中不会束手就擒，PD-1这个伪装被发现了，换个新的身份继续躲避免疫系统的追击。比如TIM-3。PD-1抗体药物生产方面，并不能做到人源化，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应)，这也是一小部分病人耐药的原因。由此可以证明PD-1也是会出现耐药的。

　　PD-1抗体耐药也可能是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。人体免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：第一步是发现身体里长了肿瘤(识别肿瘤)、第二步是调遣免疫细胞到肿瘤身边(免疫浸润)、第三步是免疫细胞杀死肿瘤(克服免疫抑制性的微环境)。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过使用不同证件信息来欺骗免疫系统，达到逃生的目标(不受免疫细胞控制在人体内自由的破坏)——比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了。

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