托法替尼(tofacitinib)对关节内JAK/STAT信号的影响

　　由辉瑞研发生产的JAK1/JAK3抑制剂托法替尼，是第一个在美国上市用于治疗类风湿关节炎（RA）的JAK抑制剂。为了深入了解JAK抑制剂对关节内JAK/STAT信号传导的早期影响，我们研究了托法替布（tofacitinib）处理过的抗原诱导型关节炎（AIA）滑膜STATs及其终产物的活化。

　　将新西兰兔随机分为四组—健康对照组、AIA组、TOFA处理的AIA及TOFA处理的对照组。每周4次关节内卵清蛋白注射诱导AIA，最后2周给予TOFA（10mg/kg.d）。最后一次注射后24小时对动物实施安乐死。

　　结果：AIA兔表现为重度滑膜炎，TOFA在一定程度上可使其改善。然而，在该阶段未发现TOFA对血清C-反应蛋白或滑膜巨噬细胞浸润的改善作用。TOFA处理的AIA兔的滑膜MMP-1、MMP-3和MMP-13表达水平下降至对照组水平，且与未处理的AIA兔相比，处理的AIA兔IL6、IFNγ和TNF明显下降。同时，TOFA下调pSTAT1和SOCS1的表达，但对pSTAT3、SOCS3或活性NFκB-p65的表达无影响。

　　结论：由于药物依赖性的炎症减轻很可能掩盖其对疾病机制的直接影响，因此，研究免疫调节药物的体内作用机制面临很大挑战。该研究可避免因为整体炎症状态的降低而导致任何混淆效应，从而评估TOFA在重度滑膜炎中的真实药理作用。研究结果表明，pSTAT1和MMPs是托法替尼的早期效应分子。

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