托法替布(Tofacitinib)有哪些临床应用价值？

　　作为一种小分子 JAK 抑制剂，托法替布（Tofacitinib）是 类风湿性关节炎（RA）治疗中的一种创新和进步。JAK家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的ATP结合结构域，其可催化ATP中的磷酸基团转移至特定靶蛋白，使蛋白发生磷酸化并活化。托法替布则被设计为一种与ATP高度相似、但无磷酸基团的小分子化合物，这种结构相似性使其能与ATP竞争性结合并抑制JAK激酶活性。

　　但托法替布对于不同JAK家族成员的抑制程度略有不同，对JAK1和JAK3的抑制效率明显高于JAK2，而对TYK2的抑制效率最低。我们都知道通常JAK通常以同源/异源二聚体形式传导活化信号，研究表明托法替布对JAK1/JAK3组合形式的二聚体存在有高度选择的抑制效应，JAK1/JAK2次之，但是对JAK2/JAK2组合的抑制效应较弱。另外，托法替布通过抑制细胞内 JAK 信号通路传导，抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放，直接或间接抑制了包括 IL-6、TNF-a 等多个促炎症细胞因子的产生及效应，阻断炎症的级联放大反应，使 RA 患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降，从而达到治疗 RA 的目的。

　　目前，RA治疗中作为金标准的DMARDs（包括甲氨喋呤）对于RA的治疗停药率高，导致治疗有效率低于60%。这部分患者亟需更有效的药物治疗。托法替布可与柠檬酸与形成稳定的柠檬酸盐结晶，该特性使其适用于口服给药。托法替布用于RA治疗的推荐用量为每次5mg，每日两次（BID）。口服Tofacitinib之后，1小时就可以达到血药浓度高峰，半衰期为3个小时，经过12个小时的代谢，基本上达到药物浓度的低谷。

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