布加替尼是治疗肺癌的ALK抑制剂

　　渐变性淋巴瘤激酶是在融合基因基因常常出现于亚裔非吸烟较年轻的腺癌患者中，常见的突变形式就是EML4-ALK的融合。ALK突变被称为“钻石突变”，原因是因为可选择的靶向药多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因而可以获得更多的生存期。克唑替尼是一种一代，口服的ALK抑制剂，已经在多个国家被批准上市，用于治疗ALK基因融合的NSCLC。

　　然而如同我们了解最多的EGFR，这个突变的基因在长期药物暴露下也会发生再次突变从而产生耐药性，另外克唑替尼入脑性不强，对于脑转移患者收效甚微。针对上述情况，二代ALK抑制剂应运而生，布加替尼（brigatinib）是一种强效的ALK/EGFR抑制剂，可以强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准布加替尼用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

　　布加替尼在ALK在基因融合阳性的NSCL患者中安全性和有效的I期临床研究，在该研究系列I期实验剂量爬坡中（30mg-300mg/天），药代动力学显示布加替尼口服可迅速被吸收，达到Tmax的中位时间在口服之后的1-3小时。布加替尼药品的药代动力学稳态出现在60-240mg/天，Cmax,SS和AUC与药物剂量成线性增加。当剂量爬坡到240mg/天的时候，观察到一例3级剂量限制性毒性（高浓度丙氨酸转氨酶浓度），300mg/天的时候，出现一例4级剂量限制性毒性（呼吸困难症）。因此剂量爬坡实验被重新展开，范围90-240mg/天，包含一天给药2次的方案。最终，研究者在180mg/天的方案上，补充两种给药方案分别为：90mg/天和90mg/天前7天，后续180mg/天。

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