免疫检查点抑制剂治疗癌症的原理是什么？

　　T细胞活化需要两个信号：信号1是MHC呈递的免疫原性肽抗原能与TCR结合；信号2又称为共刺激，通过将T细胞共刺激表面受体CD28连接到专业抗原呈递细胞（APCs）表面的配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）转导。（CTLA-4与CD28竞争结合CD80和CD86，CTLA-4可抑制T细胞活化，CD28可激活T细胞活化）。

　　T细胞杀伤识别杀伤肿瘤细胞的过程中，PD-1与其配体PD-L1的结合会抑制TCR下游的信号传递，从而阻断了信号1。PD-L1经常在肿瘤或肿瘤微环境中表达。因此，PD-1靶向或PD-L1靶向抗体疗法可以在肿瘤部位重新激活“疲惫”的T细胞。

　　免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该继续杀，还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。

　　免疫检查点抑制剂主要包括CTLA-4抑制剂与PD-（L）1抑制剂，主要针对免疫T细胞激活过程中的两个关键免疫检查点通路：CTLA-4/B7-1/2和PD-1/PD-L1。免疫检查点抑制剂是通过激活T细胞发挥抗肿瘤作用，影响其疗效的因素可以大致分为两类：一类是与激活T细胞相关的肿瘤基因组特征，包括激活T细胞的新生抗原、产生新生抗原的体细胞突变、决定抗原提呈的HLA、识别新生抗原的TCR等；另一类是与肿瘤相互作用的免疫微环境，包括肿瘤中PD-L1表达、T细胞浸润以及其它免疫细胞等。

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