索非布韦和利巴韦林在肝脏中被代谢激活后发挥抗丙型肝炎病毒（HCV）的活性。然而，由于组织的难以接近和测量核苷酸水平的技术挑战，在人体内的肝内药理活性核苷酸代谢物的浓度表征不佳。一项评估肝移植前索非布韦和利巴韦林预防HCV复发疗效的临床研究为定量人类肝脏中的核苷酸浓度提供了独特的机会。
我们使用高效液相色谱-串联质谱法分析了30例被HCV感染的肝细胞癌患者接受索非布韦（400 mg /天）和利巴韦林（1,000至1，肝移植前3至52周，每天200 mg /天）。在移植时接受治疗的患者中，索福布韦的总肝代谢产物浓度（核苷与单磷酸，二磷酸和三磷酸之和）中位数为77.1μM，利巴韦林为361μM。
利巴韦林和索非布韦有效地装载了肝脏，总肝代谢物浓度超过血浆中的最高水平约30倍。利巴韦林代谢物水平表明，其单磷酸酯远远超出了其对IMP脱氢酶的抑制常数，并且其三磷酸酯已接近结合常数，可被HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶掺入。
索非布韦和利巴韦林在肝中形成具有药理活性的核苷酸代谢产物时经历多步过程。进入肝细胞后，索非布韦被羧酸酯酶1（CES1）裂解代谢而形成代谢物X。CES1的有效代谢导致索非布韦的高首过肝提取率（可能> 70％）。随后的磷酰胺酶切割释放单磷酸代谢物。GS-331007单磷酸酯可以被去磷酸化以形成被消除的核苷代谢物，或者被顺序地磷酸化以形成具有药理学活性的三磷酸酯代谢物，该三磷酸酯代谢物充当替代底物，并最终充当HCV NS5B的非专性链终止剂聚合酶。
根据索非布韦的强效抗病毒活性，这些结果表明，在服用索非布韦后达到的肝脏三磷酸水平大大超过了HCV NS5B的抑制常数。总之，本研究通过在临床上建立有效的肝递送，扩大了对索非布韦和利巴韦林药理学的定量了解。那索非布韦多少钱一瓶呢？微信扫描下方二维码了解更多：
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