吉四代（Voxilaprevir）的制作工艺与前几代药物有哪些不同？

　　Voxilaprevir在制剂中采用药物和高分子材料形成的固体分散体，该药情况和上述的雷迪帕韦类似，原料药为乙酸乙酯溶剂合物，目的是为了提高原料药的稳定性，而制备固体分散体的过程中将溶剂去除。

　　根据专利US2015/0175625 A1，voxilaprevir一开始有考虑选择晶型VI，但是该晶型会向晶型VIII发生转变，而生物利用度会降低50%。该药最终晶型的选择策略借鉴了雷迪帕维丙酮合物制备固体分散体的过程。但是voxilaprevir具有很多溶剂合物，包括乙醇合物和乙酸乙酯合物等，但是最终选择的是乙酸乙酯合物，从专利中表征手段动态水吸附（DVS）来看，选择的依据应该是根据溶剂合物的稳定性，特别是在不同湿度条件下的稳定性来选择，而乙酸乙酯合物应该是综合考虑下最稳定的晶型。

　　固体分散体的载体为共聚维酮，制备方法采用喷雾干燥的方法，根据专利中描述，溶剂的选择考虑了丙酮和二氯甲烷，但是采用丙酮为溶剂时，固体分散体收率更高，所以选择丙酮更好。与常规的喷雾干燥不同，干燥气体使用的是氮气，目的应该是为了避免空气中氧气对化合物的稳定性产生影响。吉四代中的乙酸乙酯在干燥的过程中去除，最终的固体分散体只有高分子材料和药物Voxilaprevir，因此也无溶剂毒性问题。