口服索马鲁肽Semaglutide片剂的药代动力学

　　Semaglutide(中文名索马鲁肽，司美格鲁肽) 是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物，已与吸收促进剂 N-(8-[2-羟基苯甲酰基] 氨基) 辛酸钠 (SNAC) 共同配制成片剂。我们调查了片剂侵蚀和口服索马鲁肽在 2 种不同水量下的药代动力学，并评估了这些参数之间的关系。在一项随机、单中心(Quotient Sciences，英国)、开放标签、2 期交叉试验中，26 名健康男性在禁食时接受单剂量 10 mg 口服索马鲁肽和 50 或 240 mL 水。片剂侵蚀和胃肠道传输通过伽马闪烁显像进行评估。分别在给药后 24 小时和 6 小时测量索马鲁肽和 SNAC 血浆浓度。完全片剂侵蚀 (CTE) 发生在胃中，与片剂给药的水量无关(主要终点)。使用 50 毫升水和 240 毫升水时，达到 CTE 的平均时间分别为 85 分钟和 57 分钟(比率 50/240 毫升，1.51;95% 置信区间，0.96‐2.37;P = .072)。从 0 到 24 小时的索马鲁肽浓度-时间曲线下面积(AUC 0-24 小时，索马鲁肽)和最大索马鲁肽浓度(C max，索马鲁肽)在 50 mL 和 240 mL 水时高出约 70%(P = .056 和P = .048.分别)。达到最大 semaglutide 浓度的中位时间 (t max,semaglutide ) 为 1.5 小时，与给药时的水量无关。更高的 AUC 0-24h、semaglutide和 Cmax 、semaglutide和更长的 tmax 、semaglutide与更长的 CTE 时间和更晚的片剂和水胃排空显着相关(所有P< .05)。GLP-1 受体激动剂类药物的安全性符合预期。总之，口服 semaglutide 片剂会在胃中腐蚀，而与给药时的水量无关。胃中较慢的片剂侵蚀导致较高的 semaglutide 血浆暴露。

　　胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，从而改善血糖控制并降低低血糖风险。与 2 型糖尿病的许多其他疗法不同，GLP-1 受体激动剂已被证明也可以减轻体重。在此类中，索马鲁肽是一种人类 GLP-1 类似物，于 2017 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于皮下给药，并于 2018 年获得欧洲药品管理局 (EMA) 批准。Semaglutide 与人类具有 94% 的结构同源性GLP-1.但进行了重要修改以增加其与白蛋白的结合并使其更能抵抗二肽基肽酶-4 的降解，从而使半衰期延长约 1 周。每周一次皮下注射索马鲁肽的临床试验已证明可有效控制血糖、减轻体重和降低心血管风险。

　　对某些患者而言，口服药物给药优于其他给药途径，这主要是因为给药方便，因此患者接受度和依从性。然而，对于基于蛋白质和肽 的 药物(如 GLP-1 类似物)而言，由于低 pH 值和蛋白水解酶在胃中的降解是口服后实现足够高的全身生物利用度的主要障碍。此外，蛋白质和肽的吸收受到胃肠道上皮细胞的有限渗透性的影响。

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