ALK抑制剂克唑替尼耐药的解决方案是什么？

　　目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物有四个选择，从上市时间和临床应用来看，一线使用克唑替尼占绝大数，随着阿来替尼一线适应症的获批，越来越多的患者会使用阿来替尼和其他第二代，第三代ALK抑制剂，ALK抑制剂的序贯治疗策略将影响患者的整体临床获益。大多数患者经克唑替尼一线治疗后进展，多在治疗1年左右出现继发耐药。其他ALK抑制剂的PFS在16-25个月左右，也就是说，2年左右患者因为获得耐药而需要另外的ALK抑制剂治疗，以获得更长的OS。不同的序贯治疗方案取得的OS是否相同，是临床上最为关注的问题。克服耐药突变是序贯治疗的理论基础。

　　根据耐药的机制可分为三类：原发性耐药克隆的存在、肿瘤细胞的适应性转变和药物代谢动力学的异常。而获得性ALK-TKI的耐药机制通常分为两大类：一类继续依赖于ALK细胞信号转导通路，主要包括ALK激酶结构域的改变，如L1152R、C1156Y、G1269A、G1202R、I1171T等突变类型；而另一类则为非依赖ALK细胞信号转导通路，即在分子水平建立了旁路替代途径或下游信号通路激活，从而继续维持细胞的异常生长及增殖，常见的机制包括IGF-1R/C-kit／RAS通路活化等。

　　由于不同TKI的耐药机制也存在差异，G1202R突变仅占克唑替尼耐药的10%左右，而对于二代ALK-TKI，这一突变占整个耐药机制的34%-60%，而三代药物的耐药机制更为复杂，甚至出现了多种不同耐药机制复合出现的现象；除治疗药物外，不同融合变异体对TKI耐药机制也有差异。二代ALK-TKIs对不同ALK激酶结构域的突变敏感性不同，Lorlatinib可克服G1202R突变。

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