BRAF抑制剂用于晚期结直肠癌治疗的疗效怎么样？

　　根据不同突变类型对BRAF激酶功能的影响，可以将BRAF突变分为激活型突变（代表为V600E、G469A、G469V等）和抑制型突变（代表为D594G、D594N、D596R等）。体外研究显示，和野生型BRAF激酶相比，激活型BRAF激酶活性明显上调，而抑制型BRAF激酶活性明显下调。然而，对BARF下游MEK、ERK的磷酸化分析却显示，无论BRAF带有激活型还是抑制型突变，其下游MEK和ERK的活性都是上调的。有假说认为CRAF可能通过与BRAF形成异源二聚体，协助抑制型BRAF激活下游通路。

　　关于BRAF non-V600E突变晚期结直肠癌的治疗，目前的研究数据非常有限。一项研究纳入了10例携带594或596位点突变的晚期结直肠癌，其中4例患者接受了西妥昔单抗的治疗，有效率达到75%（3/4）。而另一项纳入了7例携带BRAF non-V600E突变晚期结直肠癌的研究中，使用西妥昔单抗的有效率却是0。这两项小样本研究数据尚不足以阐明BRAF non-V600E突变晚期结直肠癌患者是否适合使用西妥昔单抗治疗这一问题。

　　在目前NCCN指南和各类共识的推荐中，通常将BRAF non-V600E突变划归在BRAF野生型的范畴。从理论而言，携带BRAF non-V600E突变的结直肠癌患者是预后更好的一组亚型，其生物学行为与BRAF V600E突变的患者显著不同，提示其BRAF激酶活性可能并未处于持续自发激活的状态。此外，据统计non-V600E突变中最常见的是594位点突变，而594位点突变通常抑制BRAF活性。这三点间接支持了BRAF non-V600E突变的患者可以使用EGFR单抗类药物进行治疗。

　　目前不推荐把针对BRAF V600E突变晚期结直肠癌的治疗药物如BRAF抑制剂（vemurafenib，dabrafenib或encorafenib）用于BRAF non-V600E突变晚期结直肠癌，因为从机制而言，此类药物在BRAF non-V600E突变，尤其是携带激酶活性抑制型突变的患者中很可能没有疗效。此外，考虑到BRAF non-V600E突变晚期结直肠癌患者较好的预后，传统的两药联合化疗方案比三药联合方案可能更适合此类患者。

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