曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗结直肠癌的效果好吗？

　　结直肠癌是一类高度异质性的肿瘤，经常合并一些耐药突变，使其对常见治疗耐药。典型的例子是，RAS突变型肿瘤对EGFR单抗，如西妥昔单抗和帕尼单抗治疗不敏感，而RAS突变型肿瘤占到结直肠癌的近50%。此外，一些其他的分子变异也对抗EGFR单抗治疗耐药，如BRAF和PIK3CA活化突变以及HER2扩增。

　　HER2扩增或过表达在晚期或转移性肿瘤中的变异率为2%~6%。鉴于HER2变异率较低，因此既往很难进行相关的研究探索有效的治疗，使得这类患者的治疗成为临床上未被满足的需求。过去几十年，针对HER2基因变异，已经在其他瘤种中进行了详细的研究，且提示其可能是结直肠癌的潜在治疗靶点。

　　临床前研究提示，抗HER2抗体如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或小分子药物拉帕替尼用于HER2扩增的结直肠肿瘤动物模型，疗效有限；然而，采用联合抗HER2治疗，如帕妥珠单抗联合拉帕替尼，或曲妥珠单抗联合拉帕替尼，则可以提高疗效。基于这一研究基础，Ⅱ期HERACLES研究评估了曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2阳性、KRAS exon2野生型的转移性结直肠癌，显示出有前景的疗效：27例患者中，8例（30%；95%CI 14%~50%）取得客观缓解。

　　目前，曲妥珠单抗为基础的方案已经获批用于乳腺癌、胃癌和胃食管交界部腺癌，且在其他肿瘤中，如腮腺和膀胱癌中也显示出有前景的疗效。此外，双靶向抗HER2，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗已经获批用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作用于HER2蛋白的不同结构域，联合使用可以产生协同效应。然而，目前尚无研究评估曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性转移性结直肠癌的疗效，且尚无研究评估共突变，如KRAS突变在靶向抗HER2治疗中的作用。

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