液体活检对于曲妥珠单抗耐药的胃肠道肿瘤有什么意义？

　　液体活检主要指检测血液中的循环肿瘤细胞及循环肿瘤DNA(ctDNA)，与组织活检相比，具有实时简单无创，更能反映患者整体状况等优点，在个体精准化治疗方面有着巨大潜能。ctDNA在临床上重点检测甲基化和基因突变情况，其中基因甲基化常常发生在肿瘤早期并稳定存在。ctDNA检测应用广泛，在肿瘤监测、肿瘤异质性、药物抵抗、发现微小残留病灶，特别是在早期诊断和筛查方面显示出较强优势。

　　通过对比ctDNA谱发现肝癌患者的外周血和肿瘤组织的吻合度极高，并从1000多个血清标志物中筛选出10个基因，其诊断敏感性为57%，特异性94%。而另外两组实验验证了ctDNA检测在预后和疗效预测方面的不俗表现。肠癌方面，挑选出来的9个基因在肠癌诊断实验中AUC可达0.96，远高于目前临床常用标志物CEA，而通过基因突变和甲基化的特征将肠癌分为两型，两亚型之间有明显不同的分期分布和预后。这比目前主要评估手段影像学更加及时简单。值得一提的是，在一项肠癌的前瞻性队列研究中，对1450位高危人群，进行肠镜检查和ctDNA配对检测，结果显示ctDNA诊断敏感度为88.9%，特异性87.6%。为寻找肠癌早期筛查手段提供一定思路。

　　分析HER2+的曲妥珠单抗耐药的胃癌患者的ctDNA测序结果发现，HER2基因拷贝数与耐药正相关，具有PI3KCA/R1/C3和ERBB2/4突变常伴随较差的预后。该结果对临床上精确定位治疗对象有所裨益。而发生耐药的病人会产生一系列基因突变，其中已知NK1突变能够促进赫赛汀耐药，NK1抑制剂和赫赛汀联用能够逆转耐药，这为将来的联合治疗研究打下基础。

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