PARP抑制剂奥拉帕利治疗乳腺癌的疗效怎么样？

　　目前已有多个针对未治BRCA1/2突变转移性肿瘤的PARP抑制剂的临床试验在开展，而新辅助治疗的策略可以让患者从PARP抑制剂的治疗中获得更大收益。其中，最近的talazoparib单药用于BRCA1/2突变、HER2正常乳腺癌的2期新辅助治疗临床试验结果就非常让人鼓舞，53%的患者获得了病理学的完全缓解（pCR），超过60%的客观缓解率（ORR）。

　　在辅助治疗方面，奥拉帕利用于BRCA1/2突变的局限性乳腺癌的3期临床试验结果仍有待分析。多个研究显示，PARP抑制剂的获得性或原发耐药有很大部分是由于HRR信号的恢复，如BRCA基因或其他HRR的恢复突变、DDR基因启动子的去甲基化、PARP基因的突变等。

　　因此抑制多个DDR信号通路可能有效。研究表明，奥拉帕利联合WEE1抑制剂或ATR抑制剂可以是肿瘤恢复奥拉帕利耐药的肿瘤对其的敏感。临床前另一个研究同样表明，PARP抑制剂耐药的BRCA缺失的肿瘤更加依赖ATR信号，ATR信号因此可以作为克服PARP抑制剂的耐药的一个靶点，目前已有多个联合ATR抑制剂和PARP抑制剂的早期临床试验在开展。此外，还有多个DDR靶点，如ATM、CHK1/2、DNA-PK和POLφ的相关抑制剂联合PARP抑制剂在进行临床开发。

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