奥希替尼/泰瑞沙一线使用和二线使用的耐药机制有何差别？

　　EGFR敏感突变（19del/21L858R）的患者一线治疗方案可以直接使用三代TKI奥希替尼(泰瑞沙)，或使用1/2代TKI。有临床数据提示一线直接使用三代TKI效果更好，而一线用1/2代后出现T790M阳性可序贯三代；若1/2代TKI耐药后无T790M突变，奥希替尼可能就没有机会上场了。奥希替尼可以说是目前EGFR突变靶向治疗的最后防线，一旦出现耐药，其耐药情况比较复杂多样，需要研究更多新的药物和治疗方案。奥希替尼一线和二线使用的耐药机制有何差别呢？

　　2019年ASCO上报道了一项由纽约纪念斯隆.凯特琳癌症中心开展的回顾性研究，通过分析62例EGFR突变患者组织活检样本检测奥希替尼的耐药机制，研究发现病理转化导致耐药的比例比既往研究的高很多，甚至发现了腺癌转鳞癌导致耐药。这是因为多数研究是通过血液ctDNA检测耐药突变，而病理转化导致耐药的患者难以被发现。研究结果表明，一线奥希替尼治疗耐药多数不是因为EGFR基因出现新突变，二线使用奥希替尼治疗后很快就耐药的，耐药机制与一线奥希替尼耐药机制相似。

　　另外，研究显示EGFR 19外显子缺失突变与EGFR 21外显子L858R突变的耐药机制有明显差异。1.EGFR L858R突变患者奥希替尼治疗耐药后53%为耐药机制不明确，而EGFR 19外显子突变患者则只有38%耐药机制不明确。2.EGFR L858R患者奥希替尼耐药后只有16%耐药机制是“在靶”突变，而EGFR 19外显子突变则高达24%。3.EGFR L858R患者在奥希替尼耐药后有5%出现病理转化，而EGFR 19外显子突变患者则高达17%。

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